0 просмотров
Рейтинг статьи
1 звезда2 звезды3 звезды4 звезды5 звезд
Загрузка...

Приложение д4 характеристика новых пероральных антикоагулянтов

8.1.5.2.4.Б. Новые пероральные антикоагулянты (нпакг)

Ривароксабан в добавлении к аспирину и клопидогрелу был изучен в двух дозах 2,5 мг два раза в день и 5 мг дважды в день. Обе дозы ривароксабана снижали частоту сердечно-сосудистых событий, ИМ и ишемического инсульта. В подгруппе больных, получавших 2,5 мг 2 раза в день ривароксабана, по сравнению с больными, получавшими дозу 5 мг х 2, было меньше кровотечений, хотя в обеих группах их было больше, чем в группе плацебо. Преимущества в безопасности послужили основанием рекомендовать к применению ривароксабан в дозе 2,5 мг.

Ривароксабан в дозе 2,5 мг х 2 раза в день может быть назначен больным с ОКСбпST, получающим аспирин и клопидогрел, при условии наличия у них высокого риска ишемических осложнений (повышение тропонина) и низкого риска кровотечений (без инсульта/транзиторной ишемической атаки в анамнезе, моложе 75 лет, с массой тела более 60 кг), после прекращения лечения парентеральными антикоагулянтами на срок до 1 года (класс IIb, уровень В).

8.1.5.3. Особые случаи антитромботической терапии у больных с окСбпSt

8.1.5.3.1. Антитромбоцитарные препараты у больных с окСбпSt, длительно принимающих пероральные антикоагулянты

От 6 до 8% больных ОКС имеют показания к длительному приёму пероральных антикоагулянтов в связи с наличием сопутствующих заболеваний со средним и высоким риском тромбоэмболических осложнений (фибрилляция предсердий, пороки и искусственные клапаны сердца, венозные тромбо-эмболические осложнения).

КАГ можно проводить, не отменяя оральных антикоагулянтов, так как прерывание терапии АВК и переход на парентеральные антикоагулянты может привести как к увеличению тромбоэмболических осложнений, так и кровотечений.

Безопасность проведения ЧКВ на фоне приёма новых пероральных антикоагулянтов без перехода на парентеральные не изучена. Для уменьшения осложнений во время ЧКВ у больных, получающих пероральные антикоагулянты, рекомендуется использовать радиальный доступ. У больных, получающих АВК, можно проводить ЧКВ, не отменяя антикоагулянтов при условии терапевтических значений МНО. В этом случае НФГ дополнительно вводится лишь в составе раствора для промывки катетеров. У пациентов, получающих НПАКГ, во время ЧКВ целесообразно дополнительно вводить внутривенно небольшие дозы парентеральных антикоагулянтов (эноксапарин 0,5 мг/кг или НФГ 60 мг/кг), однако, следует иметь в виду, что данный подход представляет мнение экспертов и не изучен в отношении риска кровотечений. Не следует насыщать пациента, получающего пероральный антикоагулянт, ингибиторами Р2Y12 рецепторов до получения результатов КАГ, а антагонисты IIb/IIIa использовать в исключительных ситуациях, как средство, спасающее жизнь при тромботических осложнениях, развивающихся при ЧКВ.

8.1.5.3.2. Антитромботическая терапия после чкв у больных, хронически принимающих антикоагулянты

Тройная антитромботическая терапия, состоящая из аспирина, клопидогрела и оральных антикоагулянтов, в 2–4 раза опаснее ДАТТ в отношении риска крупных и фатальных кровотечений. У пациентов, получающих многокомпонентную антитромботическую терапию, фатальным бывает каждое десятое кровотечение, среди которых внутричерепные и желудочно-кишечные геморрагии встречаются примерно поровну. В связи с этим тройную терапию следует назначать только в случаях абсолютной необходимости (фибрилляция предсердий при наличии ≥2 баллов по шкале CHA2DS2-VASc, механические протезы клапанов сердца и недавние тромбоз глубоких вен или тромбоэмболия легочной артерии) и максимально сократить её длительность. У пациентов с фибрилляцией предсердий для оценки риска инсульта и кровотечений рекомендуется использовать шкалы CHA2DS2-VASc и HASBLEED. Тикагрелор в составе тройной терапии не изучен. Доза АВК, в составе тройной антитромботической терапии, должна быть минимально эффективной (МНО 2,0–2,5). Следует помнить, что НПАКГ нельзя использовать у больных с искусственными клапанами и у больных с фибрилляцией предсердий при ревматических пороках сердца. С целью защиты желудка при назначении тройной терапии разумно использовать ингибиторы протонного насоса. Сравнение тройной терапии варфарином, аспирином и клопидогрелом с двойной (варфарином и клопидогрелом) у небольшого числа больных, нуждающихся в приёме антикоагулянтов и подвергнутых ЧКВ, показало преимущество комбинации варфарина и клопидогрела в отношении риска кровотечений, при одинаковой частоте ишемических исходов.

Алгоритм выбора антитромботической терапии у больных с фибрилляцией предсердий и ОКСбпST, подвергнутых ЧКВ, предложенный европейскими экспертами. представлен на рисунке 5.

Рис. 5. Алгоритм выбора антитромботической терапии у больных с ОКСбпST и фибрилляцией предсердий (Рекомендации ЕОК по лечению больных с ОКСбпST, 2015 год [])

*- у ряда больных допустимо применение перорального АКГ и клопидогрела; ** — у ряда больных очень высокого риска ишемических осложнений возможно применение АКГ в сочетании с аспирином или клопидогрелом.

При необходимости операции КШ у больных с ОКСбпST, длительно принимающих АКГ, последние следует отменить из-за высокого риска кровотечения. При необходимости срочного КШ с целью восстановления факторов свёртывания крови возможно введение протромбинового комплекса (25 МЕ/кг). Опыт КШ у больных, получающих НПАКГ, отсутствует. Новые пероральные антикоагулянты рекомендуется отменить за 48 часов до вмешательства. Терапию аспирином и антикоагулянтами после операции КШ у больных ОКС рекомендуется возобновить, как только позволит состояние послеоперационной раны. Тройная терапия после операции не рекомендуется.

Читать еще:  Нервные пучки простаты

Новые пероральные антикоагулянты для пациентов с фибрилляцией предсердий

  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: ривароксабан, фибрилляция предсердий, atrial fibrillation, oral anticoagulants, acute stroke, rivaroxaban

Острые нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) являются важнейшей медико-социальной проблемой. По данным Американской ассоциации сердца (American Heart Association), инсульт встречается у 2,7% мужчин и 2,5% женщин старше 18 лет, с возрастом его частота увеличивается [1]. Одним из наиболее распространенных патогенетических подтипов ишемических нарушений мозгового кровообращения считается кардио­эмболический инсульт. Наиболее частая причина его развития – фибрилляция предсердий (ФП) [2]. Распространенность ФП увеличивается с возрастом, а также на фоне органической патологии сердца [3, 4]. ФП регистрируется у 0,4–2% взрослого населения [5, 6].

В отсутствие профилактического антикоагулянтного лечения среднегодовой риск ОНМК у пациентов с ФП составляет 5% [7]. Как показали результаты исследования AFFIRM [8], антиаритмические препараты не влияют на продолжительность жизни, а антикоагулянты заметно снижают риск смерти. Таким образом, у пациентов с ФП антитромботическую терапию следует расценивать как основную.

Согласно отечественным рекомендациям по диагностике и лечению ФП [9] для оценки риска тромбоэмболических осложнений у пациентов с ФП используется шкала CHA2DS2-VASc. Наличие таких факторов риска, как хроническая сердечная недостаточность (Congestive heart failure), артериальная гипертония (Hypertension) (АГ), возраст 65–74 года (Age), сахарный диабет (Diabetes mellitus), поражение сосудов (Vascular di­sease) (перенесенный инфаркт миокарда, перемежающаяся хромота, атеросклероз аорты), женский пол (Sex category), оценивается в 1 балл за каждый из факторов; возраст 75 лет и старше (Age) и наличие инсульта/транзиторной ишемической атаки (ТИА) в анамнезе (Stroke) – в 2 балла за каждый. При сумме баллов ≥ 1 назначаются пероральные антикоагулянты (ПАК), аспирин применять не рекомендуется.

Профилактика тромбоэмболических осложнений ассоциирована со значительным увеличением риска кровотечений. Именно поэтому такой риск необходимо оценивать перед назначением антикоагулянтной терапии. В соответствии с российскими рекомендациями 2012 г. [9] по ведению пациентов с ФП риск кровотечений оценивают по шкале HAS-BLED, которая характеризуется более высокой точностью и простотой в использовании. В шкалу HAS-BLED включены такие факторы риска, как АГ (Hypertension), нарушение функции печени и почек (Abnormal renal/liver function), перенесенный инсульт (Stroke), кровотечения в анамнезе или предрасположенность к ним (Bleeding history or predisposition), лабильное международное нормализованное отношение (МНО) (Labile international normalized ratio), возраст ≥ 65 лет (Elderly), сопутствующее применение лекарств или алкоголя (Drugs/alcohol concomitantly). Каждый фактор оценивается в 1 балл. Сумма ≥ 3 баллов по этой шкале свидетельствует о высоком риске кровотечений, что требует особой осторожности при назначении любого антитромботического препарата. Шкалу HAS-BLED следует использовать для идентификации модифицируемых факторов риска, которые можно корректировать.

На протяжении нескольких десятилетий антагонисты витамина K (АВК) считались стандартом в профилактике ОНМК. Их эффективность в профилактике кардиоэмболического инсульта у пациентов с ФП подтверждена клинически [10]. Несмотря на то что использование варфарина связано с улучшением выживаемости среди пациентов с ФП, фактическая частота назначения АВК явно недостаточна. Так, анализ применения варфарина в реальной клинической практике показал [11], что 58% пациентов высокого риска не получают терапию ПАК. Их реже используют пациенты с одним фактором риска (возраст ≥ 75 лет). ПАК достаточно редко назначают при пароксизмальной ФП. Уровни МНО в клинических исследованиях и реальной практике различны. Среди пациентов, перенесших ишемический инсульт, 10% не получают терапию ПАК. Отметим, что простое следование современным руководствам по антикоагулянтной терапии позволило бы предотвратить 20 (22%) инсультов из 89. Терапия АВК имеет ряд ограничений: непредсказуемый ответ, узкое терапевтическое окно (диапазон МНО 2,0–3,0), медленное развитие/окончание эффекта, постоянный контроль антикоагулянтного эффекта, необходимость частой коррекции дозы, взаимодействие с различными пищевыми продуктами и лекарственными препаратами, возможная резистентность к варфарину. Это затрудняет применение АВК в клинической практике.

В последние годы установлено, что достаточно часто (у европейцев более чем в четверти случаев) генетические особенности влияют на метаболизм S-изомера варфарина в печени при участии цитохрома Р4502С9 и молекулу-мишень – витамин К-эпоксидредуктазу. Кроме того, АВК снижают образование печенью и других витамин К-зависимых белков, включая компоненты противосвертывающей системы: белки С и S. Поэтому в случае неназначения парентеральных антикоагулянтов одновременно с АВК для быстрого достижения адекватной антикоагуляции у пациента может развиться тромбоз микроциркуляторного русла и некроз кожи [12].

Все усилия врачебного сообщества были направлены на разработку новых ПАК (НПАК) с более предсказуемым антикоагулянтным эффектом, что позволило бы отказаться от рутинного терапевтического мониторинга свертывания крови.

Учитывая доказанную антикоагулянтную эффективность варфарина, можно утверждать, что альтернативные НПАК должны характеризоваться по крайней мере эквивалентным антитромботическим эффектом, низким риском кровотечений (особенно интракраниальных), минимальным количеством побочных эффектов, отсутствием взаимодействия с пищевыми продуктами и лекарственными средствами, широким терапевтическим окном при применении в стандартной дозе, стабильной антикоагуляцией без необходимости частого лабораторного мониторинга. Кроме того, НПАК должны приниматься перорально (однократно или дважды в день).

Читать еще:  Небольшое увеличение простаты

50%, что демонстрирует их преимущество перед варфарином в отношении интракраниальных кровоизлияний [13–16]. Апиксабан, дабигатран 110 мг и эдоксабан 60 и 30 мг уменьшают частоту серьезных кровотечений.

Дабигатран и апиксабан при пероральном приеме следует проглатывать целиком с водой как натощак, так и во время еды, а ривароксабан необходимо принимать во время еды. Рекомендованная доза дабигатрана 300 мг в сутки назначается в два приема. Пациентам в возрасте 80 лет и старше, а также пациентам, получающим терапию верапамилом, дабигатран назначают в суточной дозе 220 мг – по 110 мг два раза в день.

  • в возрасте от 75 до 80 лет;
  • с умеренной формой хронической почечной недостаточности;
  • с гастритом, эзофагитом и гастроэзофагеальным рефлюксом;
  • с повышенным риском кровотечения.

Для ривароксабана рекомендованная доза – 20 мг один раз в день, для апиксабана – 5 мг два раза в день. Для пациентов с неклапанной ФП в возрасте 80 лет и старше, а также для пациентов с массой тела 60 кг и менее либо с уровнем креатинина сыворотки ≥ 133 мкмоль/л рекомендована доза апиксабана 2,5 мг два раза в день.

В случае низкой приверженности терапии пропущенную дозу дабигатрана можно принять не позднее чем за шесть часов до следующей плановой дозы. Если остается менее шести часов, пропущенная доза не принимается. Прием двойной дозы не допускается. В случае пропуска приема очередной дозы ривароксабана пациент должен принять препарат немедленно и продолжать на следующий день терапию в рекомендованной суточной дозе. Прием двойной дозы недопустим.

В случае пропуска приема дозы апиксабана его следует принять немедленно и затем продолжать прием два раза в день, как ранее.

Фармакологическая группа — Антикоагулянты

Препараты подгрупп исключены. Включить

Описание

Антикоагулянты в основном тормозят появление нитей фибрина; они препятствуют тромбообразованию, способствуют прекращению роста уже возникших тромбов, усиливают воздействие на тромбы эндогенных фибринолитических ферментов.

Антикоагулянты делят на 2 группы: а) антикоагулянты прямые — быстрого действия (гепарин натрия, надропарин кальция, эноксапарин натрия и др.), эффективные in vitro и in vivo ; б) антиакоагулянты непрямые (антагонисты витамина К) — длительного действия (варфарин, фениндион, аценокумарол и др.), действуют только in vivo и после латентного периода.

Антикоагуляционный эффект гепарина связан с прямым действием на систему свертывания крови за счет образования комплексов с многими факторами гемокоагуляции и проявляется в торможении I, II и III фаз свертывания. Сам гепарин активируется только в присутствии антитромбина III.

Антикоагулянты непрямого действия — производные оксикумарина, индандиона, конкурентно ингибируют редуктазу витамина К, чем тормозят активирование последнего в организме и прекращают синтез К-витаминзависимых плазменных факторов гемостаза — II, VII, IX, X.

Новые пероральные антикоагулянты

Отечественные и зарубежные кардиологи разделяют мнение о том, что без адекватной антикоагулянтной терапии у больных с фибрилляцией предсердий (ФП) невозможно снизить частоту такого тяжелейшего и потенциально фатального осложнения, как кардиоэмболический инсульт. Вне зависимости от формы ФП (пароксизмальная, персистирующая, постоянная) при наличии 1 и более факторов риска, включенных в шкалу CHA2DS2-VASc, пациентам с ФП необходима неопределенно долгая терапия либо антагонистами витамина К, либо новыми пероральными антикоагулянтами (НПА). Только в случае категорического нежелания пациентов принимать вышеуказанные препараты можно рассмотреть вопрос о назначении комбинации аспирин+клопидгрел, либо, что гораздо менее эффективно, о монотерапии аспирином.


Довольно много публикаций в последнее время было посвящено вопросам эффективности терапии НПА. К числу зарегистрированных и рекомендованных для профилактики инсультов и системных эмболий у пациентов с ФП неклапанной этиологии из группы НПА, являющихся реальной альтернативой варфарину, сейчас относятся дабигатран — прямой ингибитор тромбина (фактора IIа) , а также ривароксабан и апиксабан — пероральные ингибиторы Ха фактора, на котором замыкается как внешний, так и внутренний путь коагуляции.

К числу их основных преимуществ следует отнести как минимум не меньшую, а для некоторых препаратов и большую эффективность при аналогичной или лучшей безопасности в сравнении со стандартной терапией варфарином. Этот аспект представляется особенно важным, поскольку, по данным литературы, около 40 — 60% пациентов не получают антикоагулянтной терапии из-за страха развития тяжелых геморрагических осложнений на фоне приема варфарина — либо пациентов, либо их лечащих врачей.

Дабигатран — прямой ингибитор тромбина, первый из новых пероральных антикоагулянтов, появившихся на фармацевтическом рынке. Конкурентно ингибируя тромбин, дабигатран препятствует превращению фибриногена в фибрин, таким образом, предотвращая образование тромба. Он ингибирует как свободный, так и находящийся в составе тромба тромбин, а также индуцируемую тромбином агрегацию тромбоцитов. При приеме внутрь всасывается быстро и полностью, гидролизуясь в активную форму. Максимальная концентрация в плазме крови (Сmax) достигается через 0,5-2 ч после приема, однако прием вместе с пищей замедляет достижение пика концентрации. Биодоступность препарата — 3 — 7%, он на 35% связывается с белками плазмы. Большая часть дабигатрана (

Читать еще:  Объем простаты норма по возрастам

85%) выводится с мочой в неизмененном виде; период полувыведения составляет 12 — 17 ч.

Ривароксабан — пероральный ингибитор Ха фактора, характеризующийся быстрым началом действия, высокой биодоступностью при пероральном приеме и предсказуемой фармакокинетикой. По механизму действия это прямой специфический высокоселективный ингибитор Ха фактора, фермента, выступающего в коагуляционном каскаде в качестве ключевой точки. Фармакокинетические свойства: быстро абсорбируется, что обеспечивает быстрое начало действия, с достижением максимальной концентрации в плазме крови (Сmax) через 2 — 4 ч после применения внутрь. Обладает высокой абсолютной биодоступностью при приёме в дозе 10 мг (80 — 100%). Период полувыведения составляет в среднем 7 — 11 ч. Препарат принимается 1 раз в сутки.

Апиксабан — мощный прямой ингибитор Xa фактора, обратимо и селективно блокирующий активный центр фермента. Для реализации антитромботического эффекта апиксабана не требуется наличие антитромбина III. Апиксабан ингибирует свободный и связанный фактор Xa, а также активность протромбиназы. Апиксабан не оказывает непосредственного прямого влияния на агрегацию тромбоцитов, но опосредованно ингибирует агрегацию тромбоцитов, индуцированную тромбином. За счет ингибирования активности фактора Xa апиксабан предотвращает образование тромбина и тромбов. Следует отметить, что ингибирование Ха фактора позволяет «нейтрализовать» около 10 молекул тромбина. Абсолютная биодоступность апиксабана достигает 50% при его применении в дозах до 10 мг. Апиксабан быстро всасывается из ЖКТ, Cmax достигается в течение 3 — 4 ч после перорального приема. Прием пищи не оказывает влияния на всасывание препарата. Связывание с белками плазмы крови человека составляет приблизительно 87%. Около 25% принятой дозы выводится в виде метаболитов, большая часть — через кишечник. Почечная экскреция апиксабана составляет приблизительно 27% от его общего клиренса. Т1/2 — около 12 ч. Нарушение функции почек не оказывает влияния на Cmax апиксабана.

При выборе антикоагулянтной терапии следует учитывать согласованное мнение экспертов, представленное в текстах действующих Европейских и Российских рекомендаций по лечению ФП. Основываясь на результатах крупных рандомизированных клинических исследований, можно утверждать, что новые антикоагулянты предпочтительнее варфарина для подавляющего большинства пациентов с неклапанной ФП, так как обеспечивают лучшую эффективность, безопасность и удобство лечения.

Необходимо отметить, что среди новых пероральных антикоагулянтов дабигатран имеет наибольшую доказательную базу. Показано, что дабигатран с успехом заменяет варфарин при проведении кардиоверсии ФП, а также процедуры катетерной аблации данной аритмии (последнее показание пока не зарегистрировано). Дабигатран зарегистрирован в России, Канаде и Европе для профилактики венозной тромбоэмболии в ортопедической хирургии. В крупных клинических исследованиях были доказаны эффективность и безопасность дабигатрана для предотвращения тромбоэмболических осложнений при эндопротезировании тазобедренного и коленного суставов и при ФП. В то же время, согласно результатам исследования RE-ALIGN (2012), новые антикоагулянты пока не могут конкурировать с варфарином в отношении больных с механическими клапанами сердца.

Только дабигатран в дозе 150 мг 2 раза в день достоверно снижал риск как геморрагического, так и ишемического инсульта по сравнению с варфарином. Между тем ривароксабан и апиксабан при сопоставлении с варфарином уменьшали частоту только геморрагического инсульта. Поэтому большинству пациентов с ФП следует назначать дабигатран в дозе 150 мг 2 раза в день, что отражено в действующем стандарте Минздрава России. Доза препарата 110 мг 2 раза в день предназначена больным в возрасте 80 лет и старше, а также по усмотрению врача может рассматриваться для пациентов с высоким риском кровотечения по HAS-BLED, при умеренном нарушении функции почек (клиренс креатинина — 30 — 49 мл/мин).


Важным препятствием на пути расширения назначения НПА больным с ФП в нашей стране является их стоимость. Наличие на фармацевтическом рынке нескольких препаратов данной группы создает условия для ценовой конкуренции. В настоящее время недоступны антидоты, быстро устраняющие антикоагулянтный эффект НПА. Однако интенсивные исследования по их разработке близки к завершению. При лечении НПА от больного требуется строгая приверженность терапии, поскольку эти препараты имеют достаточно короткий период полувыведения. НПА хорошо переносятся, среди побочных эффектов, не связанных с антикоагулянтным действием, следует упомянуть диспепсию, возникавшую примерно у 10% пациентов, получавших дабигатран, но обычно устраняющуюся при приеме препарата во время еды.

Ссылка на основную публикацию
Adblock
detector