1 просмотров
Рейтинг статьи
1 звезда2 звезды3 звезды4 звезды5 звезд
Загрузка...

Метотрексат механизм действия препарата

Метотрексат при ревматоидном артрите — инструкция по применению, дозировка, побочные эффекты, аналоги и цена

При данном заболевании развивает аутоиммунное воспаление тканей сустава, которое приводит к разрушению костей и хрящей. Метотрексат при ревматоидном артрите подлежит обязательному применению, желательно вместе с фолиевой кислотой, причем важно соблюдать инструкцию и назначенную врачом дозировку. Благодаря препарату удается существенно облегчить состояние пациента и остановить воспалительный процесс на длительный срок.

Что такое Метотрексат при ревматоидном артрите

Это цитостатический медикамент (противоопухолевое лекарство, нарушающее процесс роста тканей, включая злокачественные) из группы антиметаболитов, антагонистов фолиевой кислоты. Цитостатики подавляют механизм деления и восстановления клеток. Максимально чувствительны к данной группе препаратов быстро делящиеся элементы, включая клетки головного мозга. Благодаря этому свойству цитостатики активно используются для терапии аутоиммунных воспалений. Снижая образование лейкоцитов в тканях костного мозга, они подавляют иммунную систему.

Метотрексат при ревматоидном артрите назначается больным потому, что помогает добиться стойкой ремиссии заболевания, причем клинический эффект сохраняется даже после отмены его приема. Медикамент обеспечивает следующие эффекты:

  • цитотоксический;
  • противоопухолевый;
  • противовоспалительный;
  • цитостатический;
  • иммунодепрессивный.

Состав

Медикамент содержит активное вещество метотрексат, относящийся к антиметаболитам – структурным аналогам фолиевой кислоты. Порошок характеризуется кристаллической структурой оранжевого или желтого оттенка. Состав лекарства от ревматоидного артрита

  • 1 таблетка содержит 2,5 мг метотрексата;
  • 1 доза инъекции – 10 мг активного компонента, вода очищенная, натрия хлорид, натрия гидроксид;
  • концентра для приготовления инфузии – 100 мг в 1 мл действующего вещества, вода очищенная, натрия хлорид, бензойная кислота, натрия гидроксид.

Формы выпуска

Лекарство Метотрексат является российским аналогом австрийского препарата Метотрексат Эбеве. Медикамент продается в нескольких формах выпуска:

  • таблетки по 2,5, 5 и 10 мг в полипропиленовых флаконах по 50 штук в каждом;
  • раствор для инъекций по 50мг/5 мл в ампулах их темного стекла;
  • концентрат для капельниц 100 мг/1 мл во флаконах по 5, 10 и 50 мл.

Показания к применению

Терапию Метотрексатом назначают пациентам с ревматоидным поражением суставов. Другими показаниями к применению лекарства являются:

  • острый лимфобластный лейкоз;
  • грибовидный микоз с тяжелым течением;
  • тяжелые формы псориаза;
  • трофобластические опухоли.

Механизм действия

Основа лечения ревматоидного артрита – иммуносупрессивная терапия, что объясняется аутоиммунной природой болезни. При таких патологиях иммунитет человека нападает на собственные клетки, разрушая ткани, органы и здоровые суставы. Благодаря иммуносупрессивной терапии удается приостановить развитие симптоматики и затормозить разрушительные процессы, протекающие в сочленениях. Цитостатики препятствуют росту соединительной ткани в суставе, медленно разрушающей хрящи и субхондральные отделы костей.

Действие препарата от ревматоидного артрита заключается в блокировании фермента, расщепляющего фолиевую кислоту. Метотрексат нарушает синтез дизоксиуридинмонофосфата и тимидинмонофосфата, блокируя образование РНК, ДНК и белков. Медикамент не позволяет клеткам вступать в фазу синтеза дочерней молекулы ДНК на матрице родительной ДНК-молекулы. Препарат относится к средствам первого ряда, которые применяются при базисном лечении ревматоидного артрита.

Метотрексат при ревматоидном артрите снижает выработку иммунокомпетентных клеток и элементов синовиальной мембраны, фибробластов (основных клеток соединительной ткани). Подавление процесса развития и размножения таких клеток способствует предотвращению деформации и активного воспаления сочленений. Метотрексат прекращает костные эрозии, возникающие как следствие атак активно разрастающихся тканей синовиальной оболочки сустава.

Инструкция по применению Метотрексата при ревматоидном артрите

Терапию препаратом начинают иногда даже перед подтверждением диагноза, при быстром прогрессировании патологии. Чем дольше развивается ревматоидный артрит, тем выше риск инвалидизации или даже смерти человека, поэтому активность патологического процесса крайне важно быстро снизить. Четкой инструкции по правильному приему лекарства при ревматоидном артрите нет, назначают Метотрексат зачастую по общей схеме применения, поскольку врач не может знать, сколько доз препарата поможет больному.

Лечение, как правило, проводится таблетированной формой Метотрексата. При побочных эффектах со стороны пищеварительной системы рекомендованы внутривенные или внутримышечные уколы. Доза лекарства составляет 6,5-26 мг. Прием начинают с минимальной дозировки, спустя пару недель ее увеличивают. Начальную дозу наращивают до появления выраженного клинического эффекта или симптомов непереносимости.

После этого заболевания лечат в установленной индивидуальной эффективной дозе, прием Метотрексата осуществляют раз в неделю. Иногда врач назначает дробный прием с делением дозы на 2-3 или больше приема, с интервалом в 12 часов. Поскольку полная ремиссия при ревматоидном артрите крайне редка, пациенту показана длительная терапия. Минимальный курс лечения длится полгода, при этом получить ожидаемый клинический результат удается в 60% случаев. Для закрепления эффекта монотерапию продолжают 2-3 года.

В ампулах

Препарат чаще назначается в форме таблеток, а подкожное или внутривенное введение Метотрексата целесообразно лишь в случаях, когда использование таблеток провоцирует побочные эффекты со стороны органов ЖКТ. Точную дозировку подбирает врач каждому пациенту индивидуально, учитывая степень тяжести поражения суставов, стадию заболевания и особенности организма больного. Начинают лечение с минимальной дозировки, постепенно доводя ее до оптимальной. Метотрексат начинает действовать спустя 2-6 недель после начала приема. Максимальный курс терапии уколами – 6 месяцев.

Таблетки

Таблетки принимается внутрь целиком и запивается большим количеством воды. Режим приема и дозировку врач подбирает на основе специфики патологии. При терапии ревматоидного артрита начальная доза Метотрексата равна 7,5 мг дважды в неделю, после ее могут постепенно увеличивать до появления клинического результата. Максимальная дозировка составляет 20 мг. Длительность курса терапии зависит от степени тяжести болезни и устанавливается индивидуально. Лечение прекращают постепенно, поскольку резкая отмена провоцирует обострение патологии.

Фолиевая кислота при приеме Метотрексата

Согласно полученным в ходе исследований данным, есть связь между появлением побочных эффектов при приеме препарата и дефицитом в организме фолиевой кислоты. Во время лечения патологии Метотрексатом клеточные запасы фолатов быстро снижаются, при этом у пациентов увеличивается концентрация гомоцистеина (аминокислоты, которая образуется при метаболизме метионина). Для расщепления этого вещества нужны фолаты. При их дефиците уровень гомоцистеина в крови максимален, что вызывает риск атеросклеротического поражения сосудов и сильно ускоряет тромбообразование.

Метотрексат и фолиевая кислота при ревматоидном артрите обязательно принимаются одновременно, иначе у больного будет стремительно накапливаться гомоцистеин. Лечение медикаментом усиливает негативный процесс особенно сильно на том этапе, когда повышается дозировка препарата для достижения терапевтического эффекта. Лечение ревматоидного артрита Метотрексатом и фолиевой кислотой помогает сократить опасный уровень гомоцистеина и снизить риск развития нежелательных последствий.

Фолиевую кислоту назначают сразу после начала курса лечения Метотрексатом или в течение первых 6 месяцев терапии, при этом частота проявления нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы и желудочно-кишечного тракта снижается на 70%. Фолиевая кислота минимизирует риск развития алопеции и болезней слизистых оболочек. Дозировка подбирается исключительно доктором индивидуально для каждого пациента. Фолиевую кислоту принимают ежедневно, за исключением дней, когда принимается Метотрексат.

Противопоказания

Медикамент разрешен к применению не всем пациентам с ревматоидным артритом. Врач-ревматолог может отказаться от назначения Метотрексата при таких факторах у пациента:

  • беременность;
  • злоупотребление алкоголем (спирт увеличивает токсичность медикамента, делая его опасным для жизни);
  • тяжелые инфекционные патологии;
  • поражение печени, легких, почек;
  • лучевая терапия, химиотерапия, рак.

Передозировка

Превышение допустимой дозировки медикамента Метотрексат не проявляется специфическими симптомами. Факт передозировки устанавливается по уровню концентрации активного вещества в плазме крови. При этом незамедлительно используют антидот, которым служит кальция фолинат. Вводимая доза вещества должна быть равной или превышать принятую дозу Метотрексата.

Врач может назначить дополнительные уколы фолината по мере необходимости. Перед введением каждой последующей порции препарата и спустя 6 часов в течение процесса устранения передозировки посредством антидота определяют рН мочи. Данные меры сводят к минимуму риск развития нефропатии. Дополнительно используют комплекс мер по ликвидации последствий передозировки, включающий подщелачивание мочи и гидратацию организма.

Побочные эффекты

При терапии иногда проявляются негативные эффекты, характерные для мегабластной анемии, ухудшается функция кроветворения. При повышении дозировки у больного появляются такие побочные действия:

Если лекарство не отменяют при появлении таких симптомов, развиваются серьезные болезни ЖКТ. У некоторых пациентов наблюдается канальцевый ацедоз почек (сокращение кислот, выводимых с мочой) и корковая слепота, представляющая собой нарушение зрения. Продолжительное лечение Метотрексатом повышает риск развития цирроза печени и остеопороза. На фоне приема препарата возникает:

  • стоматит;
  • дерматит;
  • фурункулез;
  • конъюнктивит;
  • светочувствительность;
  • лихорадка;
  • фурункулез;
  • слезотечение;
  • гиперпигментация кожи.

Лекарственное взаимодействие

Согласно инструкции, одновременный прием лекарства с антибиотиками пенициллинового ряда способствует снижению почечного клиренса. При приеме Метотрексата с содержащими ацикловир препаратами есть риск неврологических нарушений. Некоторые медикаменты, способствуют удлинению срока действия Метотрексата и увеличивают риск токсического воздействия препарата. К таким относятся:

  • нестероидные противовоспалительные средства;
  • тетрациклины;
  • кортикостероиды;
  • барбитураты.

Совместимость Метотрексата и алкоголя

Одновременное употребление спиртовых напитков с Метотрексата от хронического воспаления суставов грозит дисульфирамподобной реакцией. Молекулы медикамента, контактируя с этанолом, вызывают интоксикацию, которая выражается сильными головными болями, тошнотой, рвотой, покраснением кожи лица, шеи и груди, тахикардией, жаром, судорогами конечностей. Чтобы устранить осложнения, вызванные приемом алкоголя при противовоспалительной терапии, согласно инструкции, следует:

  • прекратить употреблять спиртное;
  • в течение 4 часов пить максимально много воды;
  • если препарат принимался курсом, алкоголь противопоказан к применению в течение последующих 3-30 дней (в зависимости от указаний доктора);
  • негативное действие сочетания медикамента с алкоголем прогнозируемо вне зависимости от используемой формы Метотрексата, будь то таблетки или мазь.

Аналоги

Положительное воздействие при лечении ревматоидного артрита, артроза и других воспалительных заболеваний суставов оказывает Методжект – основной аналог Метотрексата, который некоторые врачи считают даже более эффективным. Тем не менее, последний отличается чистотой состава, благодаря чему намного реже дает побочные эффекты и чаще показывает стойкие улучшения состояния больного. Другие аналоги препарата это:

Препарат из Австрии выпускается в форме таблеток и инъекций, при этом на цену влияет дозировка и количество лекарства в упаковке. Метотрексат можно купить в интернет-магазине, воспользовавшись поиском по виртуальным каталогам. При этом покупатель может заказать доставку лекарства на дом или в ближайшее почтовое отделение. Ниже приведена таблица с примерами цен на Метотрексат в разной дозировке в аптеках Москвы.

Метотрексат

Механизм действия

Противоопухолевое, цитостатическое ЛС группы антиметаболитов, ингибирует дигидрофолатредуктазу, участвующую в восстановлении дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую кислоту (переносчик углеродных фрагментов, необходимых для синтеза пуриновых нуклеотидов и их производных). Тормозит синтез, репарацию ДНК и клеточный митоз.

Кроме того, в клетке метотрексат подвергается полиглютамилированию с образованием метаболитов, которые имеют важное значение в реализации биологической активности метотрексата. Эти метаболиты (в отличие от «нативного» метотрексата) оказывают ингибиторное действие не только на ДГФ, но на «дистальные» фолатзависимые ферменты, включая тимидилатсинтетазу, 5-аминоимидазол-4-карбоксамидорибонуклеотид (АИКАР) трансамилазу. Предполагается, что именно это позволяет объяснить терапевтическую эффективность низких доз метотрексата, недостаточных для полного подавления активности ДГФ. Ингибиция ДГФ, приводящая к снижению синтеза ДНК, наблюдается главным образом при назначении сверхвысоких доз (>1000 мг/м2), составляет основу антипролиферативного действия ЛС, имеющего важное значение при лечении пациентов с онкологическими заболеваниями.

Читать еще:  Нестероидные противовоспалительные средства нпвс

При использовании низких доз метотрексата, ингибиция ДГФ, вероятно, имеет меньшее значение, а клиническая эффективность связана с действием его глютаминированных производных. Поскольку метаболизм метотрексата завершается в течение 24 ч, большая часть принимаемого 1 раз в нед МТ находится внутри клеток в форме полиглютаминированных производных. Последние особенно активны в отношении ингибиции тимидилатсинтетазы и особенно АИКАР, рибозидный компонент которой обладает способностью ингибировать с-аденозинмонофосфат дезаминазу и S-аденозил-гомоцистеин гидролазу. Индуцированное метотрексатом внутриклеточное накопление АИКАР ведет к высвобождению аденозина, который в свою очередь проявляет антивоспалительную активность. Это позволяют рассматривать метотрексат (по крайней мере при использовании его в низких дозах), не как антипролиферативный (иммуносупрессивный) агент, а как противовоспалительное ЛС.

Другой механизм действия метотрексата связан с влиянием на синтез полиаминов, а именно подавлением внутриклеточной регенерации метионина из гомоцистеина, которые принимают участие в клеточноопосредованных иммунных реакциях.

Фармакокинетика

Абсорбция при пероральном приеме зависит от дозы: при приеме 30 мг/м2 всасывается хорошо, средняя биодоступность — 50%. Всасывание снижается при приеме в дозах, превышающих 80 мг/м2 (возможно вследствие насыщения).

У детей с лейкемией абсорбция колеблется от 23 до 95%. Сmax составляет 1—2 ч при пероральном и 30—60 мин — при в/м введении. Пища замедляет всасывание и снижает Cmax. Связывается с белками плазмы примерно на 50%. Объем распределения — 0,18 л/кг.

При приеме в терапевтических дозах независимо от пути введения практически не проникает через ГЭБ (после интратекального введения в спинномозговую жидкость достигаются высокие концентрации). Проникает в грудное молоко.

После перорального введения частично метаболизируется кишечной флорой, основная часть — в печени (вне зависимости от пути введения) с образованием фармакологически активной полиглютаминовой формы, ингибирующей дигидрофолатредуктазу и синтез тимидина.

Т1/2 у пациентов, получающих менее 30 мг/м2 ЛС, в начальной фазе составляет 2— 4 ч, а в конечной, более продолжительной, — 3—10 ч при использовании малых доз и 8— 15 ч — больших. При хронической почечной недостаточности обе фазы выведения ЛС могут быть значительно пролонгированы.

Выводится преимущественно почками в неизмененном виде путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции (при в/в введении 80—90% выводится в течение 24 ч), с желчью выводится до 10% (с последующей реабсорбцией в кишечнике). У пациентов с нарушением функции почек, выраженным асцитом или транссудатом выведение значительно замедляется. При повторном введении накапливается в тканях в виде метаболитов, обнаруживается внутриклеточно в течение 7 и более дней после однократного приема ЛС.

У пациентов с ревматоидным артритом метотрексат интенсивно накапливается в синовиальной ткани, что является одной из важных причин его высокой эффективности именно при данном заболевании. Метотрексат не оказывает значимого токсического действия на клетки суставного хряща in vitro и in vivo.

Показания

Противопоказания

Предостережения

Метотрексат является цитотоксическим ЛС, поэтому в обращении с ним необходимо соблюдать осторожность.

Во время лечения следует:
■ для своевременного выявления симптомов интоксикации контролировать состояние периферической крови (количество лейкоцитов и тромбоцитов: сначала через день потом каждые 3—5 дней в течение первого месяца, затем 1 раз в 7—10 дней, в период ремиссии — 1 раз в 1—2 нед), активность «печеночных» трансаминаз, функцию почек, периодически проводить рентгеноскопию органов грудной клетки;
■ проводить контроль за состоянием костномозгового кроветворения (до лечения, 1 раз в период лечения и по окончании курса);
■ при развитии диареи и язвенного стоматита терапию метотрексатом прервать вследствие высокого риска развития геморрагического энтерита и прободения стенки кишечника (возможна гибель пациента);
■ отказаться от длительных солнечных облучений или злоупотребления лампой УФО (возможна реакция фотосенсибилизации);
■ использовать надежные контрацептивы (зачатия необходимо избегать, когда один из партнеров принимал метотрексат, мужчины — 3 мес после лечения, женщины — не менее одного овуляционного цикла);
■ отказаться от иммунизации (если она не одобрена врачом) в интервале от 3 мес до 1 года после приема ЛС; др. членам семьи пациента, проживающим с ним, — от иммунизации пероральной вакциной против полиомиелита (избегать контактов с людьми, получавшими вакцину против полиомиелита, или носить защитную маску, закрывающую нос и рот);
■ учитывать, что у пациентов с нарушенной функцией печени Т1/2 метотрексата увеличен, в связи с чем необходимо снижение дозы;
■ учитывать, что метотрексат потенциально может привести к развитию симптомов острой или хронической гепатотоксичности (в т.ч. к фиброзу и циррозу печени). Хроническая гепатотоксичность обычно развивается после длительного применения метотрексата (обычно в течение двух или более лет) или достижения общей кумулятивной дозы не менее 1,5 г (возможен неблагоприятный исход). Гепатотоксический эффект может быть также обусловлен отягощенным сопутствующим анамнезом (алкоголизм, ожирение, сахарный диабет) и старческим возрастом.

С осторожностью назначают:
■ при обезвоживании;
■ при непроходимости ЖКТ, пептических язвах, язвенном колите;
■ при подагре или наличии почечных конкрементов (ураты) в анамнезе;
■ при ранее проводившейся лучевой или химиотерапии,
■ при общей слабости;
■ при умеренной печеночной и почечной недостаточности;
■ при асците, плеврите;
■ при умеренной супрессии костномозгового кроветворения;
■ заболеваниях легких;
■ лицам пожилого возраста;
■ лицам, употребляющих алкоголь;
■ при сахарном диабете;
■ при ожирении;
■ на фоне антикоагулянтной терапии.

Взаимодействия

Побочные эффекты

Способ применения и дозы

Передозировка

Симптомы: тошнота, рвота, алопеция, мелена, почечная недостаточность.

Лечение: введение как можно быстрее лейковорина в дозе 10 мг/м2 перорально или парентерально, затем 10 мг/м2 каждые 6 часов в течение 72 часов.

Синонимы

Метотрексат, Зексат, Метотрексат-ЛЭНС, Метотрексат-Эбеве, Метотрексат для инъекций, Метотрексат для инъекций 0,005 г, Метотрексат Лахема, Метотрексат натрия, Метотрексата таблетки покрытые оболочкой 0,0025 г, Триксилем.

Метотрексат Эбеве таблетки — официальная инструкция по применению

Лечение ревматоидного артрита метотрексатом

Терапия ревматоидного артрита проводится нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС), базисными противовоспалительными препаратами (БПВП) и глюкокортикоидами. БПВП условно подразделяют на лекарственные средства первого и второго ряда. Препараты первого ряда обладают наилучшим соотношением эффективности и переносимости. Они достоверно подавляют как клиническую симптоматику, так и прогрессирование эрозивного процесса в суставах). Ревматологи назначают БПВП большинству пациентов, страдающих ревматоидным артритом.

К БПВП первого ряда относится метотрексат. Инструкция по применению при ревматоидном артрите гласит о том, что в неделю рекомендуется принимать 7,5–25 мг препарата. Ревматологи Юсуповской больницы индивидуально подбирают дозы путём постепенного повышения на 2,5 мг каждые 2–4 недели до достижения хорошего клинического ответа или возникновения непереносимости. Препарат дают пациентам принимать внутрь еженедельно в течение двух последовательных дней дробно в 3–4 приема каждые 12 часов.

В случае появления диспепсии и других жалоб, связанных с желудочно-кишечным трактом, из-за неудовлетворительной переносимости метотрексата при приёме внутрь, препарат назначают парентерально (одну внутримышечную или внутривенную инъекцию в неделю). Отзывы о метотрексате при ревматоидном артрите положительные.

При назначении метотрексата по 7,5-15 мг в неделю внутрь, дробно (максимально 17,5—25 мг/нед) эффект наступает через 1-2 месяца от начала терапии. Наступление эффекта совсем не подразумевает достижения целевых уровней активности ревматоидного артрита. Некоторые больные ревматоидным артритом не отвечают даже на высокие дозы метотрексата, принимаемого внутрь. Это связано с недостаточным его всасыванием в желудочно-кишечном тракте. В таких случаях биодоступность метотрексата увеличивают, применяя препарат парентерально. При этом лечебный эффект нарастает. У большинства больных ревматоидным артритом после перевода с пероральной на парентеральную лекарственную форму метотрексата не только улучшается лечебный эффект, но и уменьшается число нежелательных реакций.

Превышение допустимой дозы

Превышение допустимой дозы российского медикамента или лекарства «Метотрексат Эбеве» (таблетки, инъекции, инфузии) не проявляется какими-либо специфическими симптомами. Факт передозировки может быть установлен по уровню концентрации метотрексата в плазме крови.

Лечение состоит в незамедлительном (оптимально в первый час) применении антидота, которым является кальция фолинат. Объем вводимого вещества должен быть равен или превышать дозу принятого «Метотрексата». Дополнительно дозы кальция фолината могут быть назначены врачом по мере надобности. Прежде чем ввести каждую следующую дозу, и затем каждые 6 часов на протяжении всего процесса устранения симптомов передозировки с помощью антидота надо определять рН мочи. Такие мероприятия сведут к минимуму вероятность развития нефропатии.

Также в необходимый комплекс мер по устранению последствий передозировки медикаментом входят гидратация организма и подщелачивание мочи. Эти процедуры ускорят выведение метотрексата.

Фармакологическое действие

Медикамент из группы антиметаболитов является анатагонистом фолиевой кислоты. Препарат оказывает противовоспалительный эффект. Подавляет действие дигидрофолатредуктазы, угнетает образование ДНК и препятствует делению клеток.

Высокую чувствительность к медикаменту проявляют ткань опухоли, клетки костного мозга, слизистая оболочка внутренних органов, клетки эмбриона.

Антиметаболит изменяет рост и развитие раковых клеток, не разрушает здоровые ткани.

Лекарство при воспалении суставов оказывает иммуномодулирующее действие, уничтожая клетки фибробластов, синовитоцитов. Медикамент замедляет образование противовоспалительных элементов (ИЛ-1р, ИЛ-6 и ФНО-а), угнетает развитие металлопротеиназы.

Больные, получающие Метотрексат, отмечают снижение воспалительного процесса, уменьшение боли, отека, ограничения движений. После в/м укола максимум лекарственного препарата проникает в кровь через 60 минут.

У пациентов, страдающих раком крови, этот промежуток составляет 1-3 часа. 50% медикамента взаимодействует с плазмой. Лекарство не проникает в головной мозг через гематоэнцефалической барьер. Выводится из организма в течение суток с желчью, через почки, может скапливаться в печени, селезенке.

Усвоение лекарства

При приеме внутрь или парентеральном введении препарат быстро усваивается в организме. Биодоступность его достигает 60%, чем и объясняется эффективность. После употребления таблеток максимальная концентрация в крови отмечается через 1−2 часа, при внутривенном введении — через 30−50 минут.

Метаболизм активного вещества происходит в печени, где лекарство также может накапливаться в виде продуктов обмена. Небольшое количество препарата — в почках. При использовании средства перорально у пациентов с патологиями органов пищеварительной системы наблюдается замедление абсорбции.

Читать еще:  Обезболивающие препараты для кошек

Период выведения составляет 14−20 часов в зависимости от состояния больного. Основное количество метаболитов выходит с мочой и около 10% с желчью. У больных с нарушениями со стороны мочевыделительной системы время освобождения организма от продуктов распада может увеличиваться на 3−10 часов. Обычно такая задержка не влияет на конечный терапевтический эффект. Лекарственное средство проникает через плацентарный барьер и в грудное молоко. Обнаружена большая концентрация в крови плода. На развитие эмбриона препарат оказывает токсическое воздействие.

Особые указания

«Метотрексат» в ампулах и таблетках может назначаться доктором с опытом применения цитостатиков. Он должен быть знаком c особенностями действия препарата. При диарее или стоматите язвенного происхождения лечение нужно незамедлительно прекратить. Это может привести к геморрагическому энтериту, при котором не исключен летальный исход. Иммунизация не проводится в период лечения, а также на протяжении от трех месяцев до одного года после применения препарата. Пациента нужно защитить от контакта c людьми с прививкой от полиомиелита. Носится специальная повязка, которая закрывает рот и нос.

Инструкция по применению Метотрексата

Противоопухолевое, цитостатическое средство из группы антиметаболитов используется в базисной терапии ревматоидного артрита, для достижения ремиссии при заболеваниях костного мозга, для лечения ранней стадии псориатического артрита. Медикамент помогает уменьшить интенсивность болевого синдрома, приостанавливает воспалительный процесс разрушения сустава, предотвращает деление раковых клеток, подавляет активное воспаление. Препарат может быть назначен и до постановки точного диагноза, для снятия первых проявлений болезни.

Состав и форма выпуска

Лекарственное средство выпускается в форме таблеток круглой формы во флаконах по 50 шт., в ампулах для внутримышечных или подкожных инъекций по 1,5 и 10 мл. Метотрексат-эбеве импортного производства выпускается концентратом для приготовления раствора для инфузий по 5,10 или 50 мл. Подробный состав для каждой формы выпуска обозначен в таблице:

METHOTREXATE (МЕТОТРЕКСАТ)

Фармакологическое действие

Противоопухолевое средство из группы антиметаболитов — антагонистов фолиевой кислоты. Действует в S-фазу митоза. Механизм действия связан с ингибированием синтеза пуриновых нуклеотидов и тимидилата в результате необратимого связывания с дигидрофолатредуктазой, что препятствует восстановлению дигидрофолата в активный тетрагидрофолат. Более активен в отношении быстро растущих клеток. Оказывает некоторое иммунодепрессивное действие.

Фармакокинетика

Показания активных веществ препарата МЕТОТРЕКСАТ

Острый лимфолейкоз, трофобластическая болезнь, рак кожи, рак шейки матки и вульвы, рак пищевода, плоскоклеточный рак головы и шеи, рак почечной лоханки и мочеточников, остеогенная и мягкоклеточная саркома, саркома Юинга, рак легкого, рак молочной железы, герминогенные опухоли яичка и яичников, рак печени, рак почки, ретинобластома, медуллобластома, рак полового члена, лимфогранулематоз.

Тяжелые формы псориаза (в случае неэффективности стандартной терапии).

Тяжелая форма ревматоидного артрита (в случае неэффективности стандартной терапии).

Открыть список кодов МКБ-10

Код МКБ-10Показание
C15Злокачественное новообразование пищевода
C22Злокачественное новообразование печени и внутрипеченочных желчных протоков
C34Злокачественное новообразование бронхов и легкого
C40Злокачественное новообразование костей и суставных хрящей конечностей
C44Другие злокачественные образования кожи
C49.0Злокачественное новообразование соединительной и мягких тканей головы, лица и шеи
C50Злокачественное новообразование молочной железы
C53Злокачественное новообразование шейки матки
C56Злокачественное новообразование яичника
C60Злокачественное новообразование полового члена
C62Злокачественное новообразование яичка
C64Злокачественное новообразование почки, кроме почечной лоханки
C67Злокачественное новообразование мочевого пузыря
C81Болезнь Ходжкина [лимфогранулематоз]
C91.0Острый лимфобластный лейкоз [ALL]
L40Псориаз
M05Серопозитивный ревматоидный артрит

Режим дозирования

Побочное действие

Со стороны пищеварительной системы: возможны язвенный стоматит, анорексия, гингивит, фарингит, тошнота; редко — диарея, мелена, энтерит, панкреатит; в отдельных случаях (при длительном ежедневном применении) — некроз печени, цирроз, жировая атрофия, перипортальный фиброз печени.

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, анемия, тромбоцитопения.

Со стороны ЦНС: чувство усталости, головокружение; редко — головная боль, афазия, сонливость, судороги.

Со стороны репродуктивной системы: нарушения оогенеза и сперматогенеза, олигоспермия, нарушения менструального цикла, снижение либидо, импотенция.

Со стороны мочевыделительной системы: гематурия, цистит, выраженные нарушения функции почек.

Аллергические реакции: озноб, снижение сопротивляемости к инфекции; редко — крапивница, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона.

Дерматологические реакции: кожная сыпь, фотосенсибилизация, нарушения пигментации, телеангиэктазии, акне, фурункулез.

Противопоказания к применению

Применение при беременности и кормлении грудью

Метотрексат противопоказан к применению при беременности. При необходимости применения в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Женщины детородного возраста должны использовать надежные методы контрацепции во время применения метотрексата.

В экспериментальных исследованиях установлено эмбриотоксическое и тератогенное действие метотрексата.

Применение при нарушениях функции печени

Применение при нарушениях функции почек

Особые указания

Не следует применять метотрексат при асците, плевральном выпоте, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, язвенном колите, подагре или нефропатии (в т.ч. в анамнезе).

Не рекомендуют применять у пациентов с ветряной оспой (в т.ч. недавно перенесенной или после контакта с заболевшими), опоясывающим герпесом и другими острыми инфекционными заболеваниями.

Перед началом терапии и на фоне проводимого лечения следует контролировать картину периферической крови, функцию печени и почек, рентгенографию грудной клетки.

При лечении ревматоидного артрита или псориаза развернутый общий анализ крови следует делать не реже 1 раза в месяц, а лабораторные исследования функции печени или почек не реже 1 раза в 1-2 месяца.

При применении по поводу псориаза не следует прерывать местное лечение заболевания. При передозировке рекомендуется применение кальция фолината (но не позднее чем через 4 ч).

При проведении комбинированной противоопухолевой терапии следует соблюдать особую осторожность при одновременном применении метотрексата в высоких дозах с препаратами, оказывающими нефротоксическое действие (например, с цисплатином).

Не рекомендуют проводить вакцинацию пациентов и членов их семей.

С осторожностью следует сочетать метотрексат (даже в низких дозах) с ацетилсалициловой кислотой.

В экспериментальных исследованиях установлено канцерогенное и мутагенное действие метотрексата.

Лекарственное взаимодействие

При одновременном применении с витаминными препаратами, содержащими фолиевую кислоту или ее производные, возможно снижение эффективности метотрексата.

Одновременное применение НПВС в высоких дозах может привести к увеличению концентрации метотрексата в плазме и к удлинению его T 1/2 , а также к увеличению концентрации метотрексата, не связанного с альбуминами плазмы, что в свою очередь усиливает токсические эффекты метотрексата (прежде всего на ЖКТ и систему кроветворения).

При одновременном применении с пенициллинами метотрексата (даже в низких дозах) возможно усиление его токсических эффектов.

При одновременном применении с сульфаниламидами, особенно с ко-тримоксазолом, существует риск усиления миелодепрессивного действия.

При применении азота закиси у пациентов, получающих метотрексат, возможно развитие тяжелой непредсказуемой миелодепрессии, стоматита.

При одновременном применении с метотрексатом вальпроевой кислоты возможно уменьшение ее концентрации в плазме крови.

Колестирамин связывает метотрексат, уменьшает его энтерогепатическую рециркуляцию, что приводит к снижению его концентрации в плазме крови.

При одновременном применении с меркаптопурином возможно повышение его биодоступности вследствие нарушения метаболизма при «первом прохождении» через печень.

Неомицин и паромомицин уменьшают абсорбцию метотрексата из ЖКТ.

У пациентов, получающих омепразол, возможно повышение концентрации метотрексата в плазме крови.

При одновременном применении с пробенецидом возможно 3-4 кратное увеличение концентрации метотрексата в плазме крови вследствие уменьшения его почечной экскреции.

При одновременном применении метотрексата с ретиноидами возможно повышение риска гепатотоксического действия.

Салицилаты потенцируют действие метотрексата вследствие уменьшения его почечной экскреции.

После курса лечения тетрациклином метотрексат, применяемый даже в низких дозах, может оказывать токсическое действие.

При последовательном введении метотрексата и фторурацила возможен синергизм действия; фторурацил, введенный перед метотрексатом, может уменьшать его токсичность.

Цисплатин оказывает нефротоксическое действие и поэтому может уменьшать почечную экскрецию метотрексата, что приводит к усилению его токсичности.

Возможно повышение токсичности при применении циклоспорина у пациентов, получавших метотрексат.

Метотрексат

Инструкция

  • русский
  • қазақша

Торговое название

Международное непатентованное название

Лекарственная форма

Состав

Одна таблетка содержит

активное вещество — метотрексат безводный 2,5 мг,

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, целлюлоза микрокристаллическая, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат.

Описание

Таблетки светло-желтого цвета, с плоской поверхностью. На поверхности допускаются вкрапления от желтого до красного цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевые препараты. Антиметаболиты. Фолиевой кислоты аналоги.

Код АТХ L01BA01

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Всасывание метотрексата при пероральном приеме зависит от дозы: при приеме 30 мг/м2 всасывается хорошо, средняя биодоступность — 50%. Всасывание снижается при приеме в дозах, превышающих 80 мг/м2 (полагают, вследствие насыщения).

У детей с лейкемией абсорбция колеблется от 23 до 95%.

Время достижения максимальной концентрации (Сmax) – 1-2 ч при пероральном введении. Пища замедляет всасывание и снижает Сmax.. Связь с белками плазмы — около 50%.

При приеме в терапевтических дозах, практически не проникает через гематоэнцефалический барьер (после интратекального введения в спинномозговой жидкости достигаются высокие концентрации). Преодолевает плацентарный барьер и проникает в грудное молоко.

После перорального введения частично метаболизируется кишечной флорой, основная часть — в печени (независимо от пути введения) с образованием фармакологически активной полиглютаминовой формы, ингибирующей дигидрофолатредуктазу и синтез тимидина. Период полувыведения в начальной фазе составляет 2-4 ч, а в конечной фазе (которая является продолжительной) — 3-10 ч при использовании обычных доз и 8-15 ч — при использовании высоких доз препарата. При хронической почечной недостаточности обе фазы выведения препарата могут быть значительно пролонгированы.

Выводится преимущественно почками в неизмененном виде путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции (при в/в введении 80-90% выводится в течение 24 ч), с желчью выводится 5%- 20% (с последующей реабсорбцией в кишечнике). Выведение препарата у больных с нарушением функции почек, выраженным асцитом или транссудатом значительно замедлено. При повторных введениях накапливается в тканях в виде метаболитов.

Фармакодинамика

Противоопухолевое, цитотоксическое средство группы антиметаболитов -аналогов фолиевой кислоты. Ингибирует дигидрофолатредуктазу, участвующую в восстановлении дигидрофолиевой кислоты в

тетрагидрофолиевую кислоту (переносчик углеродных фрагментов, необходимых для синтеза пуриновых нуклеотидов и их производных).

Тормозит синтез, репарацию ДНК и клеточный митоз (в S-фазе). Особо чувствительны к действию метотрексата ткани с высокой пролиферацией клеток: опухолевая ткань, костный мозг, клетки эпителия слизистых оболочек, эмбриональные клетки. Кроме того, метотрексат обладает иммуносупрессивными свойствами.

Показания к применению

— ревматоидный артрит у взрослых пациентов при необходимости проведения лечения базисными препаратами, полиартритные формы тяжелого активного ювенильного идиопатического артрита при отсутствии адекватного ответа на нестероидные противовоспалительные препараты

Читать еще:  Отложение солей лечение народными средствами

— тяжелые и генерализованные формы вульгарного псориаза, особенно бляшечного типа, у взрослых в случае неэффективности лечения обычными методами терапии (светолечение, PUVА и ретиноиды)

— поддерживающее лечение при остром лимфобластном лейкозе

Способ применения и дозы

Таблетки Метотрексата «Эбеве» принимают внутрь не разжевывая за один час или через 1,5- 2 часа после приема пищи.

Применяют следующие режимы дозирования:

Ревматоидный артрит: начальная доза обычно составляет 7,5 мг один раз в неделю. Терапевтический эффект обычно достигается в течение 6 недель, улучшение состояния пациента наблюдается в течение последующих 12 недель или более. Если эффект не проявляется в течение 6-8 недель и нет токсических симптомов, доза может быть постепенно увеличена еще на 2,5 мг в неделю.

Обычно оптимальная доза между 7,5-15 мг, и не должна превышать 20 мг в неделю. Если нет реакции на лечение после 8 недель максимальной дозы, прием метотрексата следует прекратить. Если реакция на лечение проявляется, поддерживающая доза должна быть сокращена до минимально возможной. Оптимальное время лечения на данный момент неизвестно, но предварительные данные свидетельствуют о том, что полученный изначально эффект при условии приема поддерживающей дозы сохраняется как минимум 2 года. При прекращении лечения симптомы могут возобновиться по прошествии 3-6 недель.

Полиартритные формы ювенильного идиопатического артрита: рекомендуемая дозировка для детей с 3-х лет и подростков 10- 15 мг/м2 поверхности тела в неделю. В случаях, не поддающихся лечению, недельная доза может быть увеличена до 20 мг/м2 поверхности тела в неделю. Однако при повышении дозы необходимо вести тщательный контроль за состоянием больного.

Псориаз: рекомендуемая начальная доза – 2,5 мг 3 раза в неделю с интервалом 12 часов или 7,5 мг один раз в неделю.

Поддерживающее лечение при острых лейкозах: пероральный прием метотрексата возможен в дозе до 30мг/м2, более высокие дозы должны применяться парентерально.

Рекомендуемая дозировка для пациентов с почечной недостаточностью:

Пациентам с ослабленной почечной функцией следует принимать метотрексат с осторожностью, используя следующую схему:

Метотрексат

Торговые названия:

Информация о лицензии:

Категория безопасности применения препарата при беременности:

Легальный статус:

отпускается только по предписанию врача.

Способ применения:

перорально, интратекально, интравенозно, внутримышечно, подкожно.

Фармакокинетические данные:

Метотрексат формально известен как аметоптерин, является ингибитором обмена веществ, а также антифолатом. 2) Используется при лечении рака, аутоиммунных заболеваний, внематочной беременности, а также вводится в ходе медикаментозных абортов. Действие препарата основано на ингибировании метаболизма фолиевой кислоты. Метотрексат пришел на замену более токсичного антифолата аминопретина еще в 1950-ых. Препарат был синтезирован индийским биохимиком Йеллапрагада Суббароа и доведен до стадии клинического использования американским педиатром Сидней Фарбер. Препарат входит в список важнейших лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения. 3)

Медицинское использование

Химиотерапия

Метотрексат изначально был создан для использования в химиотерапии и применяется в ней по сей день как отдельно, так и в комбинации с другими агентами. Эффективен при лечении некоторых видов рака, включая рак груди, мозга и шеи, лейкемии, лимфомы, рака легких, остеобластической саркомы, рака мочевого пузыря, а также при лечении трофобластической неопразии.

Аутоиммунные заболевания

Метотрексат используется для лечения некоторых аутоиммунных заболеваний, таких как артрит, юношеский дерматомиозит, псориаз, псориатический артрит, волчанка, саркоидоз, болезнь Крона (согласно последним обзорам, метотрексат довольно редко выписывают при болезни Крона), экзема и различные формы васкулита. Изначально метотрексат задумывался для использывания в химиотерапии (в больших дозах), однако в малых дозах метотрексат безопасен и хорошо переносится при лечении аутоиммунных заболеваний. Благодаря своей высокой эффективности, метотрексат в малых дозах повсеместно используется и является первым в списке лекарств при лечении ревматоидного артрита. Прием препарата длится от 12 до 52 недель, однако иногда данный период стоит сократить на 16% ввиду некоторых негативных последствий от приема метотрексата. Хотя для лечения аутоиммунных заболеваний и используются малые дозы препарата, такие побочные эффекты, как потеря волос, тошнота, головные боли и пигментация кожи вполне вероятны. 4) При должном наблюдении за ходом лечения сочетание метотрексата с НПВС безопасно. Согласно множеству исследований и обзоров, большинство людей, метотрексат на протяжении долгого периода времени (вплоть до года), испытывали меньше боли, вели более активный образ жизни, у них снижалась опухоль и тонкость суставов и болезнь проявлялась гораздо слабее. Рентген действительно выявил снижение темпов развития болезни, а в 30% случаев болезнь и вовсе переставала прогрессировать. Люди, принимающие метотрексат в период лечения ревматоидного артрита были меньше подвержены таким заболеваниям, как инфаркт миокарда (сердечный приступ) и инсульт. Метотрексат также использовался для лечения множественного склероза.

Аборт

Метотрексат является абортивным средством, часто используется для прекращения беременности на ранних стадиях, обычно комбинируется с мизопростолом. Также используется для лечения внематочной беременности, в случаях, когда маточная труба не была прорвана. 5)

Остеоартрит

Ввиду противовоспалительных свойств метотрексата, с недавних пор начались исследования по лечению остеоартрита с применением данного препарата. В ходе рандомизированных испытаний было проанализировано воздействие метотрексата на пациентов с симптоматическим остеоартритом колена, а именно снижение боли и улучшение функционирования. Другой группе давалось плацебо. Отмечалось, что у пациентов, которым давался метотрексат, были значительно снижены болевые ощущения (согласно визуальной аналоговой шкале) – с 66,7 до 40,5 (-26,2) на по истечении 28 недель, в случае с плацебо – с 66,5 до 51,7 (-14,8)). В ходе данного исследования были выявлены и другие улучшения – функционирования, крепости суставов, также препарат использовался как болеутоляющее средство.

Метотрексат: инструкция по применению

Метотрексат принимается перорально, либо вводится инъекционно (внутримышечно, интравенозно, интратекально или подкожно). Перорально препарат принимается еженедельно, а не ежедневно – для снижения токсичности. Рекомендуется регулярно делать полный анализ крови, печени и уровня креатинина. Уровень креатинина должен измеряться не менее, чем раз в два месяца.

Метотрексат: побочные эффекты

К наиболее часто проявляющимся негативным последствиям относятся: гепатотоксичность (повреждения печени), язвенный стоматит, низкое содержание белых кровяных телец и, как итог – предрасположенность к инфекциям, тошнота, боли в животе, утомление, повышение температуры, головокружение, острая пневмония, редко – фиброз легких и почечная недостаточность. Метотрексат является тератогенным (вреден для зародыша) и посему запрещен к применению на период беременности (категория безопасности применения препарата при беременности –Х). Сообщалось о реакции центральной нервной системы на прием препарата, особенно при интратекальном введении – миелопатия и лейкоэнцефалопатия. Негативные эффекты также проявляются на коже, особенно при принятии больших доз препарата. 6) Существует еще один пока необъяснимый негативный эффект от принятия метотрексата – неврологическое повреждение и потеря памяти. Нейротоксичность может возникать при преодолевании препаратом гематоэнцефалитического барьера и повреждении нейронов в коре головного мозга. Пациенты, больные раком и в курс лечения которых входит метотрексат, называю данный эффект «химическим туманом».

Взаимодействия с другими препаратами

Пенициллин может снижать темпы выделения метотрексата и тем самым увеличивать токсичность. При необходимости использовать данные два препарата одновременно, рекомендуется усиленное наблюдение за состоянием организма. Аминогликозиды, неомицин и паромомицин, снижают всасывание метотрексата желудочно-кишечным трактом. 7) Пробенецид ингибирует экскрецию метотрексата, что увеличивает токсичность. Ретиноиды и триметопртим при взаимодействии с метотрексатом способствуют увеличению гепатотоксичность и гематотоксичности соответственно. Другие иммуносупрессанты, такие как циклоспорин, могут усугубить гематологичность метотрексата, что приводит к токсичности. НПВС также крайне пагубно взаимодействуют с метотрексатом. Отмечалось увеличение гематологичной токсичности метотрексата с применением оксидов азота. 8) Ингибиторы протонного насоса, такие как омепразол и противоконвульсивное средство валпроат приводят к увеличению концентрации метотрексата в плазме крови, поскольку в их состав входят такие агенты, как цисплатин, колестирамин и дантролен. Кофеин может антагонизировать воздействие метотрексата на ревматоидный артрит путем антагонизирования рецепторов для аденозина.

Механизмы действия

Коэнзим фолиевой кислоты и противораковый препарат метотрексат очень похожи по структуре. Как результат, метотрексат является конкурентным ингибитором многих энзимов, пользующихся фолатами. Метотрексат воздействует на рак и ревматоидный артрит двумя разными путями. Что касается рака, метотрексат конкурентно ингибирует дигидрофолатредуктазу (ДГФР), энзим, участвующий в синтезе тетрагидрофолата. 9) Близость метотрексата с ДГФР в сто раз выше, чем фолата с ДГФР. ДГФР катализирует конверсию дигидрофолата в активный тетрагидрофолат. Фолиевая кислота необходима для синтеза de novo нуклеозида тимидина, необходимого для синтеза ДНК. Фолат необходим для биосинтеза на базе пурина и пиримидина, таким образом синтез, будет ингибирован. Метотрексат, соответственно, ингибирует синтез ДНК,РНА, тимидилатов и белков. При лечении ревматоидного артрита, ингибирование ДГФР не является основным механизмом, помимо этого действует ряд других, а именно: ингибирование энзимов, вовлеченных в метаболизм пуринов, что приводит к аккумуляции аденозина; ингибирование активации Т клетки и подавление экспрессии молекулы межклеточной адгезии Т клеткой; ингибирование активности метилтрансферазы, что приводит к (де)активации активности энзимов, релевантных функции иммунной системы. 10) Еще одним механизмом является ингибирование связывания интерлейкина-1 бета с его рецептором клеточной поверхности.

История

В 1947 году команда исследователей, возглавляемая Сидни Фарбер, презентовала аминоптерин, химический аналог фолиевой кислоты, разработанный Йеллапрагада Суббарао, препарат способствовал ремиссии острого лимфобластного лйекоза у детей. Развитие аналогов фолиевой кислоты подогрето домыслами касательно того, что фолиевая кислота ухудшает течение лейкемии, и что при сокращении содержания фолиевой кислоты в рационе может приводить к улучшениям состояния больных; механизм действия на тот момент был все еще неизвестен. Разрабатывались и другие аналоги фолиевой кислоты, и к 1950 году для лечения лейкемии был предложен метотрексат (тогда известный как аметоптерин). Исследования на животных, результаты которых были опубликованы в 1956 году, выявили, что терапевтический индекс у метотрексана был выше, чем у аминоптерина, что повлекло за собой прекращение выпуска аминоптерина, на смену которому пришел метотрексат. В 1051 году Джейн Райт продемонстрировала использование метотрексата на плотных опухолях, эффект – ремиссия рака груди. 11) Группа Райт была первой, продемонстрировавших действие препарата на плотных опухолях, что радикально отличалось от лейкемии, являющейся раком костного мозга. Мин Чиу Ли в 1956 году продемонстрировал полную ремиссию хориокарциномы и хориоаденомы у женщин, а в 1960 году Райт добилась ремиссии фунгоидного микоза.

голоса
Рейтинг статьи
Ссылка на основную публикацию
Adblock
detector